Infiammazione cronica e degenerazione
L’osteoartrosi (OA) rappresenta un disordine muscoloscheletrico complesso, caratterizzato da degenerazione progressiva della cartilagine articolare, dolore e limitazione funzionale. È descritta come un processo attivo, nel quale si osserva un disequilibrio tra i meccanismi di riparazione e quelli di distruzione articolare, con una scarsa capacità intrinseca di guarigione e rigenerazione dovuta alla ridotta vascolarizzazione e all’assenza di un accesso diretto alle cellule progenitrici del midollo osseo. In questo contesto, l’infiammazione cronica a basso grado contribuisce alla progressione del danno strutturale e alla sintomatologia dolorosa.
La degenerazione articolare si associa a perdita di cartilagine, alterazioni dell’osso subcondrale e coinvolgimento dei tessuti periarticolari, con un impatto significativo sulla qualità di vita dei pazienti. Nelle fasi iniziali di OA di anca e ginocchio, la compromissione è spesso classificata come grado 1–2 secondo le scale radiografiche comunemente utilizzate (Kellgren–Lawrence per il ginocchio, Tönnis per l’anca), che identificano forme degenerative ancora relativamente precoci ma già sintomatiche. In tali stadi, la componente infiammatoria e la degenerazione tissutale sono sufficienti a determinare dolore e rigidità, pur in assenza di deformità avanzate.
L’infiammazione cronica articolare si intreccia con fenomeni degenerativi che coinvolgono non solo la cartilagine ma anche sinovia, legamenti e muscoli periarticolari. La scarsa capacità rigenerativa del compartimento articolare, legata alla limitata vascolarizzazione e alla distanza dalle fonti di cellule progenitrici, rende difficile un recupero spontaneo del tessuto danneggiato. Questo scenario ha stimolato lo sviluppo di approcci di terapia autologa rigenerativa mirati a fornire localmente cellule e fattori in grado di modulare l’ambiente infiammatorio e supportare i processi riparativi.
La terapia rigenerativa basata sull’iniezione di tessuto adiposo micro-frammentato autologo è stata proposta come trattamento promettente per patologie degenerative che non trovano adeguata risposta con le terapie convenzionali. In particolare, l’utilizzo di tessuto adiposo ricco di frazione vascolo-stromale (SVF) e cellule stromali mesenchimali adipose (ADSCs/ASCs) mira a intervenire sui meccanismi patogenetici dell’infiammazione cronica e della degenerazione, sfruttando le proprietà biologiche di queste cellule per sostenere la riparazione dei tessuti mesenchimali, inclusa la cartilagine articolare.
Effetto immunomodulante cellulare
La Autologous Regenerative Therapy (ART) utilizza le cellule mesenchimali autologhe (MSCs) in un’unica procedura medica, con l’obiettivo di rigenerare i tessuti lesionati o stimolarne la riparazione. Le cellule mesenchimali sono caratterizzate dalla capacità di differenziarsi in diversi tipi cellulari in risposta ai segnali provenienti dall’ambiente circostante e da specifici fattori di crescita, caratteristica che le rende elementi ideali per la guarigione di lesioni che coinvolgono differenti tessuti, inclusi cartilagine, tendini e osso. Oltre al potenziale differenziativo, queste cellule presentano proprietà immunomodulanti e antifibrotiche, con un ruolo rilevante nella modulazione dell’infiammazione cronica.
Le adipose-derived mesenchymal stem cells (ADSCs/ASCs) sono localizzate principalmente nella frazione vascolo-stromale (SVF) del tessuto adiposo e rappresentano una fonte abbondante e accessibile di MSCs. Queste cellule sono multipotenti, in grado di differenziarsi in linee osteogeniche, condrogeniche, miogeniche, epatogeniche ed endoteliali, sia in vitro sia in vivo. Inoltre, come tutte le MSCs, mostrano caratteristiche antifibrotiche e immunomodulanti e sono in grado di stimolare l’angiogenesi e la rivascolarizzazione dei trapianti adiposi, contribuendo così a un microambiente più favorevole alla riparazione tissutale.
Il tessuto adiposo contiene una popolazione eterogenea di cellule nella SVF, comprendente progenitori adipocitari, periciti, cellule progenitrici endoteliali e cellule in fase di amplificazione transitiva. Le cellule stromali e i periciti secernono una vasta gamma di fattori con proprietà anti-fibrotiche, anti-apoptotiche, immunomodulanti e pro-angiogeniche. Questa secrezione paracrina è considerata una componente chiave dell’effetto terapeutico, poiché consente di modulare l’ambiente infiammatorio locale, ridurre il danno tissutale secondario e favorire i processi di riparazione e rimodellamento.
Le ASCs isolate da tessuto adiposo prelevato con sistemi dedicati (SEFFI e micro-SEFFI) hanno dimostrato una buona capacità proliferativa e un potenziale di differenziazione verso linee mesenchimali, mantenendo le caratteristiche di “stemness” e la capacità di formare colonie fibroblastiche (CFU-Fs). La possibilità di ottenere queste cellule mediante tecniche di prelievo minimamente invasive e con minima manipolazione del tessuto consente di disporre di un innesto autologo ricco di componenti stromali e vascolari, potenzialmente in grado di esercitare un effetto immunomodulante sull’infiammazione cronica articolare e su altre condizioni degenerative.
Riduzione dei mediatori pro-infiammatori
Le proprietà immunomodulanti delle cellule stromali mesenchimali adipose si esprimono attraverso la secrezione di molecole bioattive in grado di influenzare l’ambiente tissutale. Le ASCs sono descritte come capaci di secernere fattori che stimolano l’angiogenesi e la rivascolarizzazione dei trapianti adiposi, oltre a possedere caratteristiche antifibrotiche e immunomodulanti. Sebbene nei documenti disponibili non siano dettagliati singoli mediatori pro-infiammatori, l’insieme di queste proprietà suggerisce un’azione indiretta sulla riduzione dei segnali infiammatori locali, con potenziale impatto sulla sintomatologia dolorosa e sulla progressione del danno tissutale.
La terapia rigenerativa basata sull’iniezione di tessuto adiposo micro-frammentato sfrutta la presenza naturale di SVF e ADSCs nel tessuto stesso, senza necessità di manipolazioni enzimatiche complesse. Il tessuto viene dissociato in piccoli cluster mediante cannule con fori laterali di piccolo diametro, ottenendo una preparazione fluida che mantiene una buona vitalità cellulare e un’elevata capacità proliferativa. La presenza di cellule vitali e metabolicamente attive, confermata da studi di vitalità cellulare fino a 72 ore dopo il prelievo, indica che il trapianto può costituire una fonte persistente di fattori paracrini nel sito di iniezione.
Studi comparativi sulle tecniche di prelievo e processamento del tessuto adiposo hanno mostrato che il tessuto raccolto con microcannule guidate, dotate di piccoli fori laterali, presenta una quantità di cellule vitali comparabile a quella ottenuta tramite liposuzione standard seguita da digestione enzimatica con collagenasi. Inoltre, è stato osservato un incremento della vitalità cellulare nel tempo, sia nel tessuto stesso sia nelle cellule SVF isolate, con aumento dell’attività metabolica dopo 72 ore. Questo dato supporta l’ipotesi che le cellule rilasciate dal tessuto trapiantato possano contribuire in modo continuativo alla modulazione dell’ambiente infiammatorio.
L’uso di tecniche minimamente invasive e di minima manipolazione del tessuto adiposo consente di preservare la struttura della matrice extracellulare e le interazioni cellulari, elementi che possono influenzare la risposta biologica complessiva. Il mantenimento di un microambiente tridimensionale, ricco di cellule stromali, periciti e progenitori endoteliali, può favorire una risposta coordinata che include la modulazione dell’infiammazione, la riduzione della fibrosi e il supporto alla neoangiogenesi. In ambito clinico, tali effetti si traducono in un miglioramento del dolore e della funzionalità articolare in pazienti con OA lieve-moderata trattati con iniezione intra-articolare di micrograft adiposo.
Ruolo delle cellule stromali
Le cellule stromali adipose (ASCs) rappresentano il fulcro biologico della terapia autologa con tessuto adiposo micro-frammentato. Identificate nella frazione vascolo-stromale del tessuto adiposo, queste cellule sono multipotenti, plastic-aderenti e capaci di differenziarsi verso linee mesodermiche quali osteoblasti, adipociti e condrociti. Sono caratterizzate dall’espressione di marcatori mesodermici (CD73, CD90, CD105) e dalla negatività per marcatori ematopoietici (CD14, CD34, CD45). La loro abbondanza nel tessuto adiposo, stimata intorno all’1% della popolazione cellulare, rende questo tessuto una fonte particolarmente interessante per applicazioni rigenerative.
Il tessuto adiposo superficiale (SAT), localizzato nel piano sottocutaneo adiacente al derma, è stato identificato come compartimento particolarmente ricco di cellule staminali mesenchimali e vascolari. Dispositivi dedicati, come il sistema SEFFICARE, sono progettati per prelevare selettivamente questo tessuto mediante cannule guidate a profondità standardizzata (circa 15 mm), ottenendo un micrograft fluido che contiene naturalmente SVF e ADSCs. La ridotta manipolazione meccanica e l’assenza di trattamenti chimici o enzimatici sono stati associate a una maggiore vitalità e capacità proliferativa delle cellule contenute nel tessuto prelevato.
Analisi biologiche su campioni di tessuto adiposo ottenuti con cannule SEFFI e micro-SEFFI hanno dimostrato la possibilità di isolare ASCs con buona capacità proliferativa e differenziativa, inclusa la formazione di colonie CFU-Fs e la differenziazione verso linee adipogeniche, osteogeniche e condrogeniche. Questi risultati confermano che, nonostante le dimensioni ridotte dei cluster adiposi e la minore cellularità osservata in alcuni campioni, è comunque possibile ottenere una popolazione stromale funzionale, in grado di contribuire alla rigenerazione tissutale e alla modulazione dell’infiammazione.
Oltre al potenziale differenziativo, le cellule stromali e i periciti presenti nel tessuto adiposo secernono fattori con proprietà anti-fibrotiche, anti-apoptotiche, immunomodulanti e pro-angiogeniche. Grazie a queste caratteristiche, l’impianto di tessuto adiposo è stato utilizzato per migliorare il trofismo cutaneo, accelerare la chiusura di ferite complesse o ulcere e migliorare l’aspetto della cute danneggiata da radioterapia. In ambito articolare, la stessa logica biologica viene applicata per sostenere la riparazione della cartilagine e dei tessuti periarticolari, sfruttando la combinazione di supporto strutturale, apporto cellulare stromale e rilascio di fattori paracrini.
Osservazioni cliniche
L’esperienza clinica con iniezione intra-articolare di micrograft adiposo autologo in pazienti con OA iniziale di anca e ginocchio mostra risultati incoraggianti in termini di dolore e funzionalità. In una coorte di 250 pazienti trattati con dispositivo SEFFICARE, 190 procedure hanno interessato il ginocchio e 60 l’anca, con età media di 52,4 anni e OA di grado 1–2 secondo le classificazioni radiografiche di riferimento. La procedura, eseguita in anestesia locale e in condizioni di asepsi, prevede il prelievo di 20–30 mL di tessuto adiposo superficiale e la successiva iniezione intra-articolare del micrograft in un’unica seduta di circa 60–70 minuti.
Dal punto di vista funzionale, è stato osservato un incremento medio di circa 10 gradi nel range di movimento (ROM) sia per il ginocchio sia per l’anca a 3 mesi dal trattamento, con risultati ritenuti soddisfacenti in una quota significativa di pazienti con OA di basso grado. Nel gruppo ginocchio, il 73% dei pazienti ha mostrato un miglioramento clinico in termini di ROM e riduzione della rigidità, con età media inferiore e grado radiografico medio più basso rispetto al gruppo senza miglioramento significativo. Nel gruppo anca, il 75% dei pazienti ha presentato un aumento del ROM a 3 mesi, associato a riduzione del dolore.
La valutazione del dolore mediante scala VAS ha evidenziato una riduzione progressiva nel tempo. Nel ginocchio, il valore medio VAS è passato da 7,5 preoperatorio a 5,8 a 3 mesi e a circa 2,1 a 6 mesi, mantenendosi stabile a 12 mesi. Nell’anca, il VAS medio è sceso da 7,35 preoperatorio a 5,3 a 3 mesi, 2,0 a 6 mesi e 1,4 a 12 mesi. Questi dati indicano che il massimo beneficio in termini di dolore si osserva intorno ai 6 mesi per il ginocchio e tra 6 e 12 mesi per l’anca, mentre il miglioramento della mobilità e della rigidità tende a manifestarsi più precocemente.
Il profilo di sicurezza della procedura è risultato favorevole. Nel sito donatore, il decorso postoperatorio è stato caratterizzato da minimo discomfort, edema ed ecchimosi, senza eventi avversi maggiori né infezioni. Nel sito di iniezione articolare, sono stati riportati solo gonfiore e dolore di lieve entità per 3–7 giorni, senza complicanze infettive; il materiale iniettato è stato ben tollerato in quanto autologo. A distanza di un anno, l’85% dei pazienti ha riferito soddisfazione e disponibilità a ripetere il trattamento, con miglioramento globale del dolore e della qualità di vita. Una quota ridotta di pazienti, prevalentemente anziani con OA più severa, è giunta successivamente a sostituzione protesica, suggerendo un possibile ruolo della terapia autologa nel ritardare, ma non necessariamente evitare, l’intervento chirurgico maggiore.
Prospettive terapeutiche
Le evidenze disponibili indicano che l’uso di SVF adiposa autologa e micrograft di tessuto adiposo rappresenta un approccio sicuro e fattibile nel trattamento dell’osteoartrosi lieve-moderata, con potenziale capacità di migliorare la qualità di vita e di ritardare la necessità di chirurgia protesica maggiore. La combinazione di effetto meccanico (lubrificazione articolare) e biologico (apporto di cellule stromali e fattori paracrini) costituisce il razionale per l’impiego di queste terapie in patologie degenerative articolari e in altri contesti clinici caratterizzati da infiammazione cronica e danno tissutale.
Studi clinici e osservazionali suggeriscono che i risultati migliori si ottengono in pazienti più giovani e con grado di OA meno severo, mentre nelle forme avanzate l’effetto principale sembra essere la riduzione del dolore, con benefici comunque apprezzabili ma meno marcati sulla mobilità. Questo orienta verso un impiego preferenziale della terapia autologa rigenerativa nelle fasi iniziali della malattia, come opzione conservativa o complementare alle terapie standard, con l’obiettivo di modulare l’infiammazione e sostenere i processi riparativi articolari.
Dal punto di vista tecnico, la disponibilità di dispositivi “all-in-one” monouso, che consentono il prelievo guidato del tessuto adiposo superficiale e la preparazione di un micrograft fluido senza ulteriori manipolazioni, rende la procedura standardizzabile, riproducibile e relativamente rapida. Studi di vitalità cellulare confermano che il tessuto così ottenuto contiene un numero adeguato di cellule vitali e proliferanti, comparabile a quello derivato da procedure con digestione enzimatica, ma con minori implicazioni regolatorie e operative. Ciò apre prospettive per un utilizzo più ampio in diversi ambiti della medicina rigenerativa.
Nonostante i risultati preliminari siano incoraggianti, gli stessi autori sottolineano la necessità di studi ulteriori, con follow-up più lunghi, gruppi di controllo e analisi di variabili aggiuntive (come dismetrie, comorbilità sistemiche, difetti assiali, traumi pregressi), per definire in modo più preciso le indicazioni, i limiti e la prevedibilità degli esiti. Ulteriori ricerche sono inoltre richieste per approfondire le caratteristiche delle cellule stromali isolate con diverse tecniche di prelievo, inclusa l’espressione di geni di “stemness” e i profili di secrezione di fattori immunomodulanti. In prospettiva, l’integrazione tra conoscenze biologiche e dati clinici potrà consentire una più accurata modulazione dell’infiammazione cronica e della degenerazione tissutale mediante terapie autologhe personalizzate.
Sources (Bibliografia)
- Trentani P, Meredi E, Zarantonello P, Gennai A. Role of autologous micro-fragmented adipose tissue in osteoarthritis treatment. Journal of Personalized Medicine, 2024.
- Gennai A, Bovani B, Colli M, et al. Comparison of harvesting and processing technique for adipose tissue graft: evaluation of cell viability. International Journal of Regenerative Medicine, 2021.
- Rossi M, Alviano F, Ricci F, et al. In vitro multilineage potential and immunomodulatory properties of adipose derived stromal/stem cells obtained from nanofat lipoaspirates. CellR4 Repair Replace Regen Reprogram, 2016.
- Aesthetic Surgery Journal. Characterization of tissue and stromal cells for facial aging treatment, 2020.